Leno alkoi tehdä pieniä televisio- ja elokuvaesiintymisiä 70-luvun puolivälissä. Vuonna 1977 hän esitti komediasarjan The Tonight Show’ssa. Kymmenen vuotta myöhemmin koomikko esiintyi sarjassa säännöllisesti juontaja Johnny Carsonin väliaikaisena korvaajana.
Kun Carson lopetti lähes 30 vuoden jälkeen, pitkäaikainen ankkuri uskoi, että David Letterman, jonka oma show esitettiin myöhemmällä aikavälillä, ottaisi vallan. Mutta sen sijaan himoitun paikan tarjottiin Lenolle. Hän ilmoittautui ohjelman uudeksi juontajaksi vuonna 1992.